EuroWire , SAN FRANCISCO : I ricercatori della Stanford University hanno riportato nuove scoperte che potrebbero segnare un significativo passo avanti nella comprensione di come ripristinare il tessuto articolare invecchiato e affrontare il danno sottostante associato all'osteoartrite, una condizione degenerativa che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Lo studio, pubblicato su Science alla fine dello scorso anno, ha scoperto che il blocco di una proteina legata al processo di invecchiamento ha portato alla rigenerazione della cartilagine nei modelli animali e ha mostrato effetti misurabili in campioni di tessuto umano.
L'osteoartrite, la forma più comune di artrite, è causata dalla rottura della cartilagine articolare, il tessuto liscio che protegge le ossa dalle articolazioni. L'usura di questa cartilagine provoca dolore, rigidità e riduzione della mobilità. L'attuale gestione clinica si concentra sul sollievo dai sintomi, sulla fisioterapia e, nei casi più gravi, sulla sostituzione chirurgica dell'articolazione. Ad oggi, non è stato approvato alcun trattamento farmacologico in grado di invertire la perdita di cartilagine.
La ricerca condotta da Stanford ha identificato una proteina nota come 15-idrossi-prostaglandina deidrogenasi, o 15-PGDH, che aumenta nella cartilagine articolare con l'età e sembra interferire con i meccanismi di riparazione naturali dell'organismo. In studi di laboratorio su topi anziani, il team ha somministrato un inibitore a piccole molecole della 15-PGDH. Dopo il trattamento, la cartilagine che si era assottigliata con l'età è diventata più spessa e ha mostrato marcatori strutturali associati a tessuti più sani, tra cui una maggiore espressione di componenti chiave della matrice extracellulare che contribuiscono a mantenere l'integrità della cartilagine.
Oltre agli effetti osservati sulla cartilagine invecchiata naturalmente, l'inibitore è stato testato su giovani topi con lesioni al ginocchio indotte chirurgicamente, progettate per imitare i comuni danni correlati all'attività sportiva. In questi modelli, il trattamento ha ridotto lo sviluppo di alterazioni simili all'osteoartrite nel tessuto articolare che normalmente seguono una lesione. Il team di ricerca ha riferito che gli animali trattati hanno mostrato un miglioramento della struttura articolare rispetto ai controlli non trattati.
Il meccanismo identificato dallo studio non si basa sull'introduzione di nuove cellule nell'articolazione. Gli scienziati hanno invece osservato cambiamenti nell'espressione genica tra le cellule cartilaginee esistenti, o condrociti, che hanno spostato queste cellule verso un profilo associato al mantenimento e alla riparazione della cartilagine. Le analisi di laboratorio hanno indicato una diminuzione delle popolazioni cellulari che esprimono alti livelli di 15-PGDH e un aumento delle cellule che esprimono geni legati alla produzione di collagene di tipo II e di altri componenti essenziali per la cartilagine ialina, la forma di cartilagine che fornisce superfici a basso attrito nelle articolazioni.
I ricercatori hanno inoltre applicato l'inibitore della 15-PGDH al tessuto cartilagineo umano ottenuto da pazienti sottoposti a intervento di sostituzione totale del ginocchio. Dopo una settimana di trattamento in vitro, questi campioni di tessuto hanno mostrato una riduzione dei marcatori di degradazione e dell'evidenza di nuova formazione di cartilagine rispetto ai campioni non trattati. I ricercatori hanno riferito che il tessuto trattato presentava cambiamenti nell'espressione genica coerenti con uno spostamento verso una composizione cartilaginea più giovane.
Evidenze di laboratorio della rigenerazione della cartilagine
La piccola molecola utilizzata nello studio è stata precedentemente valutata in studi clinici in fase iniziale per la debolezza muscolare legata all'età, dove i ricercatori ne hanno dimostrato la sicurezza e l'attività biologica in volontari sani. Questi studi sono separati dallo studio sulla cartilagine, ma forniscono dati iniziali sulla sicurezza per la classe di composti.
Gli autori dell'articolo pubblicato su Science hanno descritto la 15-PGDH come parte di una classe di enzimi da loro definiti "gerozimi", proteine la cui prevalenza aumenta con l'età e che possono contribuire al declino della capacità rigenerativa in diversi tessuti. Precedenti lavori del gruppo hanno implicato la 15-PGDH nel limitare i processi rigenerativi nei muscoli e in altri organi. Lo studio attuale estende tali risultati alla cartilagine articolare, un tessuto a lungo considerato limitato nella sua capacità di autoripararsi.
La ricerca ha descritto in dettaglio sia la somministrazione sistemica dell'inibitore sia l'iniezione diretta nelle articolazioni del ginocchio. Nei topi anziani, la somministrazione sistemica ha portato ad aumenti uniformi dello spessore della cartilagine su tutta la superficie articolare. Nei modelli di lesione, le iniezioni localizzate sono state associate a superfici articolari più simili a quelle di animali non lesionati, sulla base di valutazioni istologiche. Gli scienziati hanno caratterizzato la cartilagine rigenerata come dotata di caratteristiche di cartilagine ialina piuttosto che di fibrocartilagine, che è meccanicamente inferiore e meno adatta a sopportare carichi articolari.
Dati di sicurezza da valutazioni cliniche correlate
Gli autori dello studio hanno osservato che la cartilagine trattata con l'inibitore mostrava segnali più intensi per molecole, come la lubricina e le principali proteine strutturali, che sono fondamentali per la normale funzionalità articolare. Questi marcatori sono comunemente valutati nella ricerca come indicatori della salute della cartilagine perché contribuiscono alla capacità del tessuto di resistere allo stress meccanico e di mantenere superfici articolari lisce.
L'articolo scientifico annovera numerosi collaboratori provenienti dalla Stanford Medicine e da istituti con cui collabora. La ricerca segue una tendenza nella scienza muscoloscheletrica che mira ad andare oltre la gestione dei sintomi, puntando alla comprensione e alla modulazione dei processi biologici alla base delle malattie degenerative articolari. Si aggiunge inoltre a un più ampio impegno nella ricerca sull'invecchiamento, volto a identificare bersagli molecolari in grado di ripristinare la funzionalità di tessuti un tempo ritenuti irreversibilmente compromessi dall'età.
La pubblicazione dello studio ha attirato l'attenzione delle comunità di ricerca ortopedica e biomedica perché offre un bersaglio molecolare dettagliato e un meccanismo definito per la riparazione della cartilagine che non dipende dal trapianto di cellule staminali o da strutture di supporto. Come per molti progressi preclinici, i ricercatori esterni al team principale avvertono che saranno necessari ulteriori studi, inclusi studi clinici controllati sull'uomo, per determinare se i risultati si traducano in terapie efficaci. I percorsi di sviluppo clinico richiederanno una revisione normativa e la dimostrazione sia della sicurezza che dell'efficacia nei pazienti con osteoartrite, la condizione che la ricerca mira a trattare.
L'articolo Nuove scoperte svelano il meccanismo per rigenerare la cartilagine articolare è apparso per la prima volta su Manchester Dawn .